GLYX-13 CAS 117928-94-6

GLYX-13(Rapatinib) feem ntau tshwm li dawb los yog yuav luag dawb crystalline hmoov. Cov mis mos molecular C18H31N5O6 CAS 117928-94-6. Nws nthuav tawm zoo solubility nyob rau hauv ntau yam organic solvents, xws li ethanol, acetone, thiab lwm yam. Cov yam ntxwv solubility no tso cai rau rapatinib tau yooj yim tov nrog lwm yam khoom thaum lub sij hawm npaj cov txheej txheem ntawm cov tshuaj formulations, tsim ib tug uniform tov los yog ncua kev kawm ntawv. Nyob rau hauv cov nqe lus ntawm cov khoom spectral, nws nthuav tawm tshwj xeeb nqus thiab emission spectra ntawm cov wavelengths tshwj xeeb. Cov yam ntxwv spectral no tuaj yeem siv rau kev soj ntsuam zoo thiab ntau yam ntawm cov tshuaj, nrog rau kev tshawb fawb txog kev cuam tshuam ntawm cov tshuaj thiab biomolecules. Los ntawm kev soj ntsuam spectral, peb tuaj yeem nkag siab tob txog cov txheej txheem metabolic, kev ua haujlwm, thiab kev cuam tshuam nrog lwm cov tshuaj ntawm rapatinib hauv cov kab mob muaj sia.

Rapatinel (lub npe tshuajGLYX-13) yog ib qho tshiab N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) modulator nrog ib nrab agonist zog. Nws cov tshuaj pharmacological tshwj xeeb - los ntawm kev tsom mus rau qhov chaw glycine ntawm NMDAR, tswj kev ua haujlwm ntawm receptor nyob rau hauv "ib feem zoo siab" hom, ua kom cov receptors los tsim cov teebmeem physiological thaum tiv thaiv neurotoxicity los ntawm kev ua kom ntau dhau - ua rau nws muaj txiaj ntsig zoo hauv kev kho cov kab mob neurological.

Cov ntsiab lus tseem ceeb: Kev kho mob rau refractory hnyav kev nyuaj siab

 

Kev siv tseem ceeb yog raws li kev kho mob ntxiv rau kev nyuaj siab loj (TRD). Cov neeg mob TRD muaj cov lus teb tsis txaus rau tsawg kawg yog ob yam tshuaj tiv thaiv kev nyuaj siab (xws li xaiv cov tshuaj serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) thiab tricyclic antidepressants (TCAs)), thiab cov tshuaj ib txwm muaj kev txwv tsis pub siv thiab pib qeeb (feem ntau noj 4-6 lub lis piam). Rapatinib muab kev kho mob tshiab rau cov neeg mob TRD los ntawm kev tswj cov kab mob glutamatergic sai.

 

Clinical pov thawj:

Theem III kev soj ntsuam kuaj (SYNAPSE txoj kev tshawb no): 479 cov neeg mob nrog TRD tau suav nrog, thiab cov txiaj ntsig tau pom tias tom qab txhaj tshuaj rapatinib ib zaug (ua tiav li ntawm 30 feeb), cov qhab nia ntawm kev nyuaj siab (MADRS scale) ntawm cov neeg mob tau txo qis dua piv rau cov hauv paus ntsiab lus, ncav cuag qhov tseem ceeb tshaj plaws tom qab {3} teev dhau los (24 teev) 7 noj. Hauv qhov sib piv, pawg placebo tau pom tias muaj kev txhim kho tsawg kawg hauv cov tsos mob.

Kev ua tau zoo nyob rau lub sij hawm ntev: Ib daim ntawv qhia qhib txuas ntxiv tau tshawb pom tias tom qab rov ua haujlwm dua (ib zaug hauv ib lub lis piam rau 4 lub lis piam), tus neeg mob cov lus teb (MADRS qhab nia tsawg dua lossis sib npaug li 10) mus txog 32%, ntau dua li cov placebo pab pawg 12%, thiab kev nyab xeeb tau zoo yam tsis muaj teeb meem loj.

 

Qhov zoo ntawm mechanism ntawm kev txiav txim:
Cov tshuaj antidepressants ib txwm siv (xws li SSRIs) ua haujlwm los ntawm kev tswj hwm monoamine neurotransmitters (serotonin, norepinephrine), tab sis lawv cov teebmeem qeeb thiab tsis muaj txiaj ntsig rau qee tus neeg mob. Rapatinib ncaj qha ua rau lub glutamatergic system, ib feem stimulating NMDAR glycine site, txhim kho synaptic plasticity, txhawb neuronal ciaj sia taus, thiab sai txhim kho cov tsos mob ntawm kev nyuaj siab. Nws "ib feem excitation" tus yam ntxwv zam lub excitotoxicity tshwm sim los ntawm kev ua kom tiav excitation, thaum tuav tswj kev ua haujlwm ntawm physiological glutamate kis tau tus mob.

Mechanism of action: Ob -edged ntaj rau kev tswj kom zoo NMDAR muaj nuj nqi

 

Nws mechanism ntawm kev txiav txim yog lub hauv paus tseem ceeb ntawm nws siv. NMDAR yog lub ntsiab excitatory glutamate receptor nyob rau hauv lub hauv paus paj hlwb, koom nrog hauv cov txheej txheem tseem ceeb xws li kev kawm, nco, thiab neuroplasticity. Txawm li cas los xij, nws qhov kev ua kom ntau dhau tuaj yeem ua rau calcium influx overload, ua rau neuronal apoptosis (excitotoxicity), thiab cuam tshuam nrog ntau yam kab mob xws li kev nyuaj siab thiab Alzheimer's disease (AD).

Cov yam ntxwv ntawm ib nrab agonist:
Raws li ib feem ntawm agonist ntawm NMDAR glycine site, nws muaj cov txiaj ntsig zoo hauv qab no:

 

Bidirectional kev tswj hwm: txhim kho receptor kev ua haujlwm thiab txhawb nqa kev sib kis ntawm neural ntawm qis glutamate concentrations; Inhibit receptor overactivation ntawm siab glutamate concentrations los tiv thaiv neurotoxicity.

Subtype selectivity: Nws feem ntau ua rau NMDARs uas muaj NR2B subunits (muab faib rau hauv prefrontal cortex, hippocampus, thiab lwm thaj chaw ntawm lub hlwb ntsig txog kev xav), txo lawv cov kev cuam tshuam rau lwm thaj chaw ntawm lub hlwb xws li cerebellum thiab lub hlwb, thiab txo qhov kev pheej hmoo ntawm kev mob tshwm sim.
Kev pib sai: Tom qab txhaj tshuaj, nws nkag mus rau hauv cov ntshav sai sai - lub hlwb thaiv, nce mus txog qhov siab tshaj plaws nyob rau hauv 30 feeb, thiab tam sim ntawd yuav siv tau tom qab khi rau lub receptor yam tsis muaj sijhawm ntev - tsub zuj zuj.

 

Sib piv nrog King Kong:
Memantine yog lwm NMDAR modulator, tab sis tsis muaj kev sib tw antagonist uas tiv thaiv calcium ntau dhau los ntawm kev thaiv cov ion channel. Nws txoj haujlwm yog qhov dav thiab tuaj yeem cuam tshuam cov paj hlwb ib txwm muaj. Rapatinib's "ib feem ua kom" hom yog ua kom zoo dua qub, tiv thaiv cov neurons thiab tswj kev ua haujlwm ntawm lub cev, ua rau nws tsim nyog rau cov kab mob xws li kev nyuaj siab uas yuav tsum tau kho cov tsos mob sai.

Clinical Application Status: Kev Tshawb Fawb los ntawm Kev Nyuaj Siab rau Lwm Cov Kab Mob Neurological

 

Tam sim no, nws tau pom zoo los ntawm FDA rau kev kho mob ntxiv ntawm TRD, tab sis nws siv tau maj mam nthuav mus rau lwm cov kab mob neurological.

1. Cov lus qhia txog kev nyuaj siab

Kev thov ceev ceev antidepressant: Nws cov yam ntxwv pib sai ua rau nws muaj peev xwm xaiv tau rau cov neeg mob uas muaj kev pheej hmoo ntawm kev tua tus kheej lossis xav tau kev pabcuam xwm txheej ceev. Kev sim tsom rau cov neeg mob uas muaj kev xav tua tus kheej tau pom qhov txo qis hauv Kev Ntsuas Kev Ntsuas Tus Kheej (SSI) tau qhab nia 24 teev tom qab ib koob tshuaj ib zaug, thiab cov txiaj ntsig tau kav ntev li 7 hnub.
Kev sib xyaw ua ke: Kev sib xyaw nrog SSRIs tuaj yeem txhim kho kev kho mob zoo.

 

Hauv kev sim theem II, cov lus teb ntawm cov pab pawg tau kho nrog rapatinib thiab escitalopram (52%) tau siab dua li cov pab pawg tau kho nrog escitalopram ib leeg (30%), thiab qhov pib tau nrawm dua (1 lub lis piam vs . 4 lub lis piam).

2. Alzheimer's disease (AD)
Cov neeg mob AD muaj qhov txawv txav NMDAR ua haujlwm hauv hippocampus, ua rau kev nco tsis zoo. Los ntawm kev tswj hwm glutamate kis tau tus mob, kev paub txog kev ua haujlwm yuav raug txhim kho. Tsiaj qauv tau qhia tiasGLYX-13tuaj yeem thim rov qab A - induced synaptic plasticity puas thiab rov qab muaj peev xwm nco tau. Tam sim no, kev sim theem II tab tom tab tom ua rau cov neeg mob me me mus rau nruab nrab Alzheimer's kab mob, thiab cov txiaj ntsig ua ntej qhia tias nws yuav ncua kev paub tsis meej.

 

3. Post traumatic stress disorder (PTSD)
Cov neeg mob PTSD muaj kev ua haujlwm txawv txav ntawm prefrontal cortex amygdala Circuit Court, ua rau muaj zog txaus ntshai ntawm kev nco. Los ntawm kev tswj hwm NMDAR muaj nuj nqi, nws tuaj yeem txhawb kev daws teeb meem ntshai. Ib theem Ib sim tsom rau cov neeg mob PTSD tau pom qhov txo qis hauv kev ntshai rov qab kuaj cov lus teb tom qab ib koob tshuaj ib zaug, thiab cov txiaj ntsig tau kav ntev li ib lub lis piam.

4. Kev tswj qhov mob
Kev mob ntev yog txuam nrog hauv nruab nrab rhiab heev (ntau excitation ntawm tus txha caj qaum thiab tus txha caj qaum theem neurons). Rapatinib tuaj yeem txo qhov mob neuropathic los ntawm inhibiting kev ua haujlwm ntau dhau ntawm NMDAR. Cov kev sim tsiaj tau pom tias nws tuaj yeem txo cov neeg kho tshuab thiab thermal hypersensitivity hauv sciatic paj ligation qauv nas.

Ib txoj kev sib xyaw ua ke ntawm rapatinib tau ua tiav los ntawm kev ua tib zoo tsim cov txheej txheem ntawm cov molecular molecular. Txoj kev no suav nrog ntau theem cov tshuaj tiv thaiv, txhua tus uas tswj hwm cov tshuaj lom neeg tshwj xeeb thiab cov pab pawg ua haujlwm kom ua tiav lub hom phiaj molecule - rapatinib.

1. Cov khoom pib qhia lossis hloov cov pab pawg ua haujlwm los ntawm kev hloov pauv. Cov kauj ruam no feem ntau yog ua raws li qhov kev txiav txim ntawm cov kuab tshuaj tshwj xeeb thiab cov catalysts, kom ntseeg tau tias cov pab pawg ua haujlwm tuaj yeem raug txuas mus rau cov khoom siv raw khoom molecules. Qhov kev xaiv ntawm kev hloov pauv cov tshuaj tiv thaiv yog qhov tseem ceeb vim nws cuam tshuam ncaj qha rau qhov yuav tshwm sim tom qab cov tshuaj tiv thaiv thiab qhov purity ntawm cov khoom.

2. Cov tshuaj tiv thaiv ntxiv yog siv los tsim cov tshuaj lom neeg tshiab thiab cov qauv molecular. Hauv cov kauj ruam no, cov khoom siv raw molecules teb nrog cov reagents tshwj xeeb los nthuav cov qauv molecular los ntawm kev tsim cov pa roj carbon tshiab los yog carbon heteroatom bonds. Cov xwm txheej rau cov tshuaj tiv thaiv ntxiv, xws li qhov kub thiab txias, siab, thiab lub sijhawm tshuaj tiv thaiv, yuav tsum tau tswj xyuas meej kom ntseeg tau cov tshuaj tiv thaiv zoo thiab cov khoom ruaj khov.

3. Cov tshuaj tiv thaiv cyclization yog ib kauj ruam tseem ceeb hauv kev sib txuas ntawm rapatinib, uas yog lub luag haujlwm rau kev hloov cov kab hluav taws xob rau hauv cov tebchaw nrog cov qauv cyclic. Cov tshuaj tiv thaiv no feem ntau cuam tshuam nrog kev hloov pauv ntawm intramolecular los yog kaw, yuav tsum tau xaiv cov catalysts tsim nyog thiab cov kev mob tshwm sim los txhawb kev tsim cov qauv cyclic. Kev ua tiav lossis tsis ua tiav ntawm cov tshuaj tiv thaiv cyclization ncaj qha rau cov qauv thiab kev ua haujlwm ntawm cov khoom kawg.

Tom qab txhua theem ntawm cov tshuaj tiv thaiv tiav, kev sib cais thiab kev ua kom huv ntawm cov tshuaj tiv thaiv yuav tsum tau ua. Qhov no feem ntau yog siv txoj hauv kev xws li kem chromatography, crystallization, lossis distillation kom tshem tawm cov khoom siv tsis zoo, cov khoom siv hluav taws xob, cov kuab tshuaj, thiab cov khoom lag luam. Cov kauj ruam no yog qhov tseem ceeb rau kev ua kom muaj kev vam meej ntawm cov tshuaj tiv thaiv tom ntej, vim tias muaj cov impurities tuaj yeem cuam tshuam nrog cov tshuaj tiv thaiv tom ntej, ua rau txo qis hauv cov khoom purity los yog tiam ntawm cov khoom tsis tsim nyog los ntawm - khoom.

Los ntawm cov txheej txheem ntawm cov tshuaj tiv thaiv thiab kev ua kom huv huv no, lub molecular molecular molecular ntawm rapatinib tuaj yeem tsim maj mam tsim, thiab thaum kawg muaj qhov siab -purity cov khoom lag luam tuaj yeem tau txais. Txawm hais tias txoj kev no suav nrog ntau cov kauj ruam thiab kev ua haujlwm nyuaj, nws cov kev xaiv siab thiab kev tswj hwm ua rau nws yog ib txoj hauv kev zoo rau kev sib txuas cov organic molecules xws li rapatinib. Lub caij no, nrog rau kev txhim kho txuas ntxiv ntawm cov khoom siv hluav taws xob sib xyaw thiab kev sib cais tshuab, cov qauv no tseem raug kho kom zoo thiab txhim kho tas li, muab kev ua kom zoo dua qub thiab ib puag ncig zoo rau kev sib xyaw ntawm cov tshuaj xws liGLYX-13.

Cov teebmeem dabtsi?

Raws li kev ua haujlwm ib nrab ntawm agonist ntawm NMDA receptor glycine site, nws tau qhia cov tshuaj tiv thaiv kev ntxhov siab zoo hauv kev tshawb fawb soj ntsuam, nrog cov kev mob me me. Piv nrog rau qee cov tshuaj antidepressant, nws cov kev mob tshwm sim me dua thiab yooj yim dua rau zam.

1. Paub cov kev mob tshwm sim

• Mob taub hau: Qee cov neeg mob yuav hnov ​​​​mob taub hau tom qab kev kho mob, tab sis lawv feem ntau mob me me thiab tej zaum yuav maj mam txo los yog ploj thaum kho txuas ntxiv.
• Vertigo: kiv taub hau yog lwm yam kev mob tshwm sim uas yuav cuam tshuam nrog kev tswj hwm cov tshuaj ntawm lub paj hlwb. Cov tsos mob kiv taub hau feem ntau luv luv- nyob thiab tsis cuam tshuam rau tus neeg mob lub neej txhua hnub.
• Nauseated: Qee tus neeg mob me me tuaj yeem hnov ​​​​cov tsos mob xeev siab, uas tej zaum yuav cuam tshuam nrog kev ua kom lub plab zom mov los ntawm kev siv tshuaj. Txawm li cas los xij, cov tsos mob xeev siab feem ntau yog mob me thiab tuaj yeem kho tau los ntawm kev kho cov tshuaj noj lossis noj tshuaj tiv thaiv xeev siab.

2.Kev sib piv nrog cov tshuaj antidepressant ib txwm muaj

3.Lwm kev ceev faj

Txawm hais tias nws cov kev mob tshwm sim me me, cov ntsiab lus hauv qab no tseem yuav tsum tau sau tseg thaum siv:

• Kev sib txawv ntawm tus kheej: Cov neeg mob sib txawv yuav muaj qhov sib txawv ntawm cov tshuaj, yog li thaum siv cov tshuaj, cov tshuaj noj thiab cov phiaj xwm kho mob yuav tsum tau kho raws li qhov xwm txheej tshwj xeeb ntawm tus neeg mob.
• Kev saib xyuas thiab kev soj ntsuam: Thaum lub sijhawm kho, cov neeg mob cov tsos mob hloov pauv thiab cov kev mob tshwm sim yuav tsum tau saib xyuas tsis tu ncua txhawm rau txhawm rau kho cov phiaj xwm kho raws sijhawm.
• Tsis txhob cuam tshuam nrog lwm cov tshuaj: Thaum siv nws, yuav tsum tau saib xyuas kom tsis txhob siv ib txhij nrog lwm cov tshuaj uas yuav cuam tshuam, txhawm rau kom tsis txhob muaj kev pheej hmoo ntawm kev phiv.

Raws li ib yam tshiab ntawm cov tshuaj antidepressant, nws txoj kev loj hlob zeem muag yog feem ntau xav txog hauv qab no:

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